破解抗生素耐药性，南林大提供新思路

随着各种抗生素的广泛应用，一些细菌开始进化出耐药性，如何遏制日趋严峻的抗生素耐药问题？南京林业大学轻工与食品学院、林产化学与材料国际创新高地副教授李程程等人研发出一种新型抗菌、抗生物膜材料，并提出一种非常规的抗菌机制，为减轻抗生素耐药性提供了新思路。近日，该研究成果已在国际知名期刊《Advanced Functional Materials》上刊登。

细菌耐药性越来越强，新抗菌策略成研究热点

人类历史上，细菌感染曾严重威胁着人类的生存和发展，抗生素的发明为人类抵抗细菌感染提供了有利武器。然而利弊相随，面对不断进化的细菌，夹在人类与细菌博弈之中的抗生素的“迭代”略显落后。

想要对抗细菌不断增强的抗生素耐药性，除了研发新的抗生素，开发新的抗菌策略外，探寻新的抗菌机制不失为一种有效做法。李程程解释：“新抗生素的研发困难，周期较长，为解决细菌感染性疾病和细菌对抗生素耐药的挑战，研究人员开发了许多不使用抗生素或低剂量使用抗生素的策略，来治疗细菌感染而减少或阻断细菌耐药的产生，如基于光响应材料、光动力疗法和光热疗法，开发抗生素佐剂等，这些策略具有治疗迅速、杀菌效果好、较少或不产生耐药性等独特优势。”

李程程就曾聚焦光动力疗法开展过抗菌研究并取得新发现。2015年，一次偶然的机会，正在读博的李程程在电子显微镜下观察到植物乳杆菌LCC-605分泌出一种天然纳米结构的多糖颗粒，直径约为88 纳米，令她颇为惊喜。“因为该尺寸的纳米材料是良好的药物载体，同时，这种天然纳米多糖颗粒具有良好的生物相容性和可降解性，可作为生物医用载体材料。”在导师的指导下，她以多糖纳米颗粒为载体进行功能化修饰，成功研发出具有光动力抗菌效果的多糖基抗菌剂。

多次“修饰”纳米多糖，杀菌力令人惊喜

纳米多糖颗粒可作为生物医用载体，与其他材料一起发挥抗菌功效，但许多杀菌效果好的材料往往具备较强毒性。研制新材料时，如何在抗菌和毒性间取得平衡呢？

“光动力疗法比较安全，利用光敏剂将纳米多糖制备成光敏纳米多糖颗粒后，在可见光的照射下产生活性氧(ROS)，从而破坏细菌结构，杀灭细菌。”这一尝试获得成功后，李程程又对纳米多糖进行了抗生素修饰，发现利用抗生素修饰后的多糖-抗生素纳米颗粒的抗菌性能大幅提升，且可以有效降低抗生素的使用剂量，减少细菌耐药性，延长抗生素的使用寿命。

两次对纳米多糖的成功修饰激发了李程程对纳米多糖基抗菌材料的研发兴趣。三年前，她又尝试将具有较好抗菌特性的胍盐“加入”纳米多糖中。

“我们用胍盐修饰天然纳米多糖后，发现它们能诱导细菌细胞扩张，进一步研究发现这种细菌细胞的扩张和细菌细胞分裂被抑制密切相关。细菌细胞分裂是其增殖的主要方式，抑制了它的分裂就等于减少了新细菌的滋生，同时，细菌细胞膨大后，对抗菌剂更加敏感，这时，抗菌剂可以趁虚而入，破坏细胞内外结构，杀灭细菌。”同时，李程程表示，合成的胍功能化纳米颗粒能阻止生物膜的形成，并穿透已形成的成熟生物膜杀死其中的细菌，同时可以促进感染性伤口愈合。

兼具理论与应用价值，有望大规模生产应用

从一个来自于乳杆菌中的纳米多糖颗粒，到可以杀死细菌的胍功能化纳米颗粒，这项研究历时三年之久。李程程说，尽管这是学者研究时的常态，但过程中出现的“小插曲”一度令她和合作者们十分疑惑。

“我们用合成的胍功能化的纳米多糖颗粒去抗菌，在用电子显微镜观察处理后的细菌细胞形貌变化时，发现细菌细胞比没有任何处理的细菌细胞变大了好多。论文合作者、东南大学吴富根教授提出，是不是标尺错了导致细菌细胞体积看起来变大了。”多次重复试验后，李程程发现处理后的细菌细胞确实变大了。

看似反常规的结果让她费神了许久。四处查阅资料后，他们猜想这可能是一种新的抗菌机制。“好在我们团队集思广益，大家不断查找资料、一起探讨、提出猜测，进行了流式细胞分析、共聚焦观察和转录组分析等一系列的实验。”

最终，转录组分析表明，细菌细胞之所以变大，是因为胍功能化的多糖纳米颗粒抑制了细菌细胞的分裂，扰乱了细菌的正常生长状态。“也就是说，一个细菌细胞本可以分裂成2个，它却阻止了细胞分裂，原来应该分裂成2个的细胞体积就会变大，但这个时候细菌很虚弱，极易被杀死。”李程程补充。

抗菌研究具有较强的应用性，考虑到未来工业化生产，在开展研究时李程程等人就十分注意成本和安全性。“胍功能化纳米颗粒合成策略简单、抗菌机理独特，且已做过动物安全性评价。”李程程表示，希望这种抗菌材料能被广泛应用到实际中去。“比如可将其应用于涂层材料涂于电脑键盘、电灯开关、汽车内饰、服饰鞋袜等等，或整合到水凝胶、纺织品、纸张中应用，这样就可以避免细菌滋生和传播。”

责任编辑：马玉熙